Трипаносомоз - паразиты в крови или почему боятся мух Цеце?

То, что у иудеев и христиан является богом мух во главе вражьего пантеона, в других местах, например, в Угарите (город-государство-аванпост Нового Египетского царства в Сирии) - просто могучий бог в быковатом обличье. А при Птолемее культы Баала сливались с почитаем Гелиоса, образуя Баалбека - бога солнца. Или, например, был ещё Баал-Гад - бог счастья, там же где-то в Сирии. Если мы копнем чуть глубже в древнеугаритские тексты и мифологию фелистимлян, то мы встретим более подробные описания происхождения слова "Вельзевул". К сожалению, мнения ученых здесь разделяются. Первая часть считает, что иудеи насмешливо исковеркали второе слово "Zbl", что на угаритском - принц, переделав его в муху. Вторая группа ученых проводит аналогию с греческими культами Мийагроса и действительно изучает культ бога мух.

Всё дело в том, что греки любили приносить животных в жертву. А кровопускания и трупы на свежем воздухе в жару вызывают появление роев насекомых, которые сменяются эпидемиями. Ну и придумали они приносить маленькую жертву в честь борьбы с мухами чуть-чуть раньше основной жертвы и чуть подальше. Вроде и мух на основной территории после этого меньше, а вроде бы и насекомым жертву приносить не солидно. Поэтому кто-то Зевсу приносил с просьбой от мух избавить, а кто-то придумал отдельного героя - Мийагроса. Выкручивались как могли, без репеллентов и мухобоек.

Так или иначе, иудеи, а затем и христиане, сначала развернули на 180 градусов древнюю мысль о борьбе с крылатыми насекомыми, а затем увековечили её в образе принца демонов, короля мух, властелина зловония и болезней, приписав мерзкие культы идеологическим противникам.




Муха цокотуха.

Цеце муха не простая, как минимум, одна из самых хорошо изученных. И да, всё дело в болезнях. Изучать её как раз начали из-за распространения трипоносомоза среди людей и животных.

Этой жужжащщей жопке до 34 млн. лет и она успешно создает природные резервуары методом "Жжж-жжж, ай бл.... больно" не только среди людей, но и минимум среди 30 видов диких животных, таких как эвкиды (непарнокопытные), львы, леопарды и дикие свиньи. Лабораторно подтвердили, что она кусает вообще всех млекопитающих, вплоть до крыс, кроликов и мышей. Цеце существует несколько десятков видов, и она покрывает своим крылатым ореолом почти всю тропическую Африку, делясь на территориях по видам: Glossina morsitans - открытый лес и саванна, Glossina palpalis - тенистые кусты вдоль рек и озёр, Glossina fusca - высокогорье и густой лес. Так что, если вы поедете в Африку, фразы типа "Тут поле (горы, лес, река) и цеце тут не водятся, не боись" - не прокатят. Они водятся везде, просто виды разные.




Во время кормления цеце выделяют слюну, содержащую мощный антикоагулянтный и антитромбиновый фермент. Количество выделяемой слюны увеличивается по мере того, как муха цеце становится более голодной. Поэтому, если на ближайших 10 га территорий, вы - единственная зебра, то готовьтесь встретить рой мух, брызжущих слюной при одном вашем появлении. Слюна-то как раз и может содержать трипаносомы у зараженных мух.

Эволюционная оснащенность мухи для изъятия крови поражает неподготовленных. В слюне у нее есть два ингибитора агрегации тромбоцитов, которые снимают воспаление в месте укуса и обладают иммунодепрессивными свойствами. Переваривание белков крови происходит в задней части средней кишки и включает шесть отдельных ферментов, которые превращают белки в пептиды и свободные аминокислоты. Высокая питательность пищи даёт ей множество других бонусов, вроде живорождения, увеличенной продолжительности жизни и более толстого, чем у обычных Musca domestica (комнатных мух), покрова. Цеце, в отличие от всяких синих навозных и дерьмищных жужжалок, обычная мухобойка не берёт. Только тяжелый угандийский тапок.




Более того, цеце - это настоящая команда, даже целый комплекс биохимической атаки на теплокровных. Так, например, у них есть три специфичных бактериальных симбионта: Wigglesworthia помогает в переваривании крови и синтезирует витамины группы В, которые кровососущая дрянь не может получить из-за однообразного питания. Sodalis glossinidius работает на благо в мушиной гемолимфе (кровь у насекомых). Wolbachia - отдельная уникальная бактерия, её действие связывают с вирусной устойчивостью насекомых ко многим видам вирусов, в том числе и РНК-вирусам, вроде Чикунгуньи и вируса Западного Нила, и даже некоторых типов инсектицидов.

Муха цеце действительно не откладывает яйца, а вполне себе живородящая. В результате мушиных родов появляется всего одна личинка, которая тут же закапывается в ямку в земле и через несколько часов окукливается. За месяц личинка превратиться во взрослую муху и стартует из шахты на поиск дичи и кровищи. Взрослая муха живет в среднем 2 месяца.

Насчёт закапывания есть, кстати, любопытная история из мифологии народов Банту. У них есть своя романтическая история о том, как первый человек, Кинту, в качестве своей дамы сердца выбрал прекрасную Намби - дочь небесного божества Мугулу, и захотел забрать её к себе. А мешал им Валумбе - бог смерти. Если кратко, то там хэппи-энд с украденной бабой и просом в качестве приданого. А Валумбе прячется в раскопанном грунте и так смерть поселилась в мире живых - методом закапывания в грунт.

Перейдем к паразитам.

На борту пары десятков видов мух цеце может быть внушительный арсенал одноклеточных трипаносомид, которые также разделились по своей специализации. Первая классификация это люди/животные. Так вот, выделяют трипаносомоз африканских животных, оно же заболевание нагана. Его вызывают Trypanosoma congolense , T. vivax и T. brucei. У диких животных эти паразиты вызывают относительно легкие инфекции, так как те контактируют с ним постоянно, и в случае тяжёлых симптомов, признаков слабости иммунитета или легкой сонливости любая зебра или антилопа, вместо супа и пледика на выходные, быстро перейдет в раздел "блюдо дня" для пары хищников.

В то время как у домашних животных, которых берегут до последнего, эти паразиты вызывают тяжелое, часто смертельное, заболевание, характеризующееся следующими симптомами: лихорадка, вялость, истощение, выпадение волос, выделения из глаз, отек, анемия и паралич. Вы когда-нибудь видели лысую и спящую на ходу антилопу гну? Нет. А молочную корову в Африке в таком виде ещё можно встретить. По мере того, как болезнь прогрессирует, животные всё больше и больше ослабевают, и в конце концов становятся непригодными для работы. Отсюда и одно из древних названий болезни «Н'гана», что в переводе с зулусского означает «бессильный / бесполезный». Со временем «Н'гана» изменилось в нагану. Между прочим, нагана или нгана оказала огромное влияние на животноводство в колыбели человечества, заложив основы селекции за тысячи лет до теорий Дарвина и Роберта Бэйквелла.

Африканский трипаносомоз, или сонная болезнь человека, вызван двумя подвидами T. brucei: T. brucei gambiense и T. brucei rhodesiense , в то время как третий подвид, T. brucei brucei , заразен только для животных. Т. b. gambiense ответственен за хроническую форму сонной болезни в Западной и Центральной Африки, а T. b. rhodesiense вызывает острую форму заболевания в Восточной и Южной.

Как болеть?

Трипаносомоз передается мухами млекопитающим, от больных - здоровым. При этом некоторые животные не болеют в полном смысле слова, а являются резервуаром болезни. В таком контексте для возникновения эпидемий необходимо наличие резервуаров, рост числа больных и большое количество мух вокруг. Что в последствии в 20м веке и приведет к страшной эпидемии. Но об этом чуть позже.

Так вот, во избежание эпидемий задолго до наших дней - в Древнем Египте - пытались одновременно избавиться от мух, сокращая кустарники, и от резервуаров - разводя иммуннизированный скот.

Сама болезнь делится на два этапа. Первая стадия заболевания, также известная как гемолимфатическая, определяется наличием трипаносом в крови и лимфатической системе. Симптомами этой стадии являются лихорадка, головные боли, боли в суставах и зуд под кожей.

Вторая, более поздняя стадия заболевания, также известная как неврологическая фаза, характеризуется наличием паразитов в спинномозговой жидкости. И это, собственно, то, почему болезнь назвали сонной. Именно на второй стадии проявляются такие унылые симптомы, как спутанность сознания, сонливость и заторможенность, сенсорные нарушения, крайняя летаргия (когда разбудить можно только значительными усилиями), кома и... смерть.

При отсутствии лечения больные сонной болезнью умирают в течение нескольких месяцев при заражении Т. b. rhodesiense, или в течение нескольких лет при заражении Т. b. gambiense. Что может быть хуже медленно нарастающей сонливости, переходящей в летаргию, кому и смерть?

Проклятие древних.

В былые времена на северном побережье африканского континента было куда больше пышной растительности, чем сегодня. Флора и фауна долины Нила во времена Старого царства (3000 г. до н.э. - 2000 г. до н.э.) сильно отличалась от сегодняшней картины - она была больше похожа на нынешний регион реки Эль-Газаль (один из основных притоков реки Нил) в Южном Судане. Обилие кустарников, одиночных тенистых деревьев и травы с мирно шастающими по ней копытными - чем не райское место для паразитов, мух и древних болезней, спящих в этих бескрайних просторах?




Распространение мухи цеце доходило до регионов намного севернее сегодняшних тропиков, вплоть до дельты самого Нила, и пастухи и животноводы в этих регионах сталкивались с проблемой трипаносомоза лицом к лицу. Прямо вот глядели своими красными заспанными глазами в сонные глаза зевающих коров. Так, например, мы знаем, что египтяне Старого царства держали скот вместе с промысловыми и полудикими животными. Но делали они это не потому, что были неопытны в разведении и не могли успешно выращивать только трипанотолерантных животных, забив на давно одомашненные породы. Речь идёт про постоянный селективный подмес диких зверей. В частности, мы можем обратиться к ветеринарному папирусу Кахун от 2-го тысячелетия до н.э. , в котором есть множество описаний животных, их разведения и сопутствующих заболеваний крупного рогатого скота, в том числе и напоминающих нагану. Есть описание странных мазей против укусов насекомых из жира болотных птиц и каких-то местных трав.

Необходимость селекции и лечения назрела не внезапно. Кто-то, конечно, может провести аналогию с четвертой казнью египетской, когда в качестве проклятия на фараона нашлют не мошек (третья казнь), а прямо пёсьих мух, цитирую:

"...Я пошлю на тебя и на рабов твоих, и на народ твой, и в домы твои пёсьих мух, и наполнятся домы Египтян пёсьими мухами, и самая земля, на которой они живут; и отделю в тот день землю Гесем, на которой пребывает народ Мой, и там не будет пёсьих мух, дабы ты знал, что Я Господь среди земли..."

Но под пёсьими мухами можно представить всё, что угодно, чем в разные периоды времени фантазёры и толкователи и занимались. Но, скорее всего, подразумевались или оводы, или, чем Вельзевул не шутит, цеце.




Более земное объяснение резких проблем - селекция и русло Нила. Во времена Среднего царства (2000 г. до н.э. - 1300 г. до н.э.) русло начало меняться не без помощи людей. Традиционные места размножения мух цеце были разрушены, популяция сократилась, трипонасом на всех не хватало, болезни отступили. И египтяне перешли от разведения диковатых и буйных трипанотолерантных зубров (Bos primigenius) на более эффективных и удобных зебу (Bos indicus). Постепенное уничтожение мухи цеце, благодаря прогрессирующему регулированию русла, в конечном итоге позволило древним египтянам разводить чистые породы скота зебу, но у чистых пород не было иммунитета. И если популяции цеце вместе с трипонасомами всё же проникали, то могли начаться большие проблемы. Этим и обусловлены сохранившиеся рецепты мазей от укусов и советы по периодическому "подмесу" диких видов.

Родственник Примагениса - слева, зебу - справа.




Ближе к нашему времени история африканского трипаносомоза гармонично легла не на расширение пастбищ и изменение русла рек, не на сезонные миграции, а на работорговлю. Захват несчастных местных жителей с территорий центральной Африки и их транспортировка в прибрежные районы быстро принесли свои ядовитые плоды, которые медленно начинали складываться в единую картину грядущего ужаса.

Демоны работорговли.

И вот в эпоху работорговли мы забыли уроки древних египтян и вернулись к трем факторам, благоприятствовавшим новым эпидемиям сонной болезни: бешеный людской трафик, активная ирригация, возврат резервуаров для мух. Первые сообщения о сонной болезни поступили от корабельных врачей и медицинских работников, которые были в работорговых компаниях. Поскольку сонная болезнь приводила к экономическим потерям, судовладельцы и работорговцы вынуждены были нанимать медиков для расследования случаев болезни. В 1734 году английский военно-морской хирург Джон Актинс (1685–1757) опубликовал первый точный медицинский отчет об африканской сонной болезни, правда описал он только вторую фазу заболевания. В то время как другой английский врач, Томас Винтерботтом (1766–1859), опубликовал в 1803 г. отчет, описывающий характерные признаки опухших лимфатических желез вдоль задней части шеи и прочие симптомы начальной стадия заболевания. Он также упомянул, что эти симптомы был давно известны арабским работорговцам, которые воздерживались от покупки таких рабов, считая их опасными для транспортировки.




Хотя в течение 19-го века количество случаев сонной болезни возросло, а африканский трипаносомоз стал общепризнанным заболеванием, никто не имел реального представления о природе болезни. Но наука не стояла на месте. Колониальное присутствие европейских держав нарастало, и теперь от болезней страдали понаехавшие белые солдаты, торговцы, администраторы, натуралисты и прочие мастера по насильственному обогащению. Расследования продолжались.

Шотландский миссионер и исследователь Дэвид Ливингстон (1813–1875) первым предположил, что нагана вызвана укусом мухи цеце. В 1852 году он сообщил о возникновении заболевания в долинах рек Лимпопо и Замбези, а также на берегах озер Ньяса и Танганьика, возле которых было обилие этих мух, а весь приведенный туда на пастбища скот в конечном счете вымер. Не ходите дети в Лимпопо...

Коварные "черви".

Пройдет ещё 40–50 лет прежде, чем не мухи, а именно трипаносомы будут идентифицированы как возбудители наганы и сонной болезни. В 1895 году шотландский патолог и микробиолог Дэвид Брюс (1855-1931) обнаружит Т. brucei у скота, больного наганой, хотя и не свяжет это с мухами. Впервые трипаносомы в крови человека будут обнаружены британским колониальным хирургом Робертом Майклом Фордом в 1901 году при обследовании им больного капитана на пароходе в Гамбии. Роберт увидел трипаносом в микроскоп, и когда он их разглядел, то ужаснулся. Маленькие микроорганизмы напоминали червей, копошащихся в крови капитана.




Чуть позже, в 1902 году, другой английский врач, Джозеф Эверетт Даттон (1874–1905), определит их как одноклеточных паразитов - простейшие, протозоа трипаносомы, отвергнув гипотезу Форда о том, что это кровяные черви. И предложит видовое название Trypanosoma gambiense (потом переименовали в T. b. Gambiense). В том же году итальянский врач и патолог Альдо Кастеллани обнаружит трипаносомы в спинномозговой жидкости больных сонной болезнью и предположит, что это они её и вызывают. Вроде бы ничего сильно гениального не происходит, но в этом и весь фокус. За столетие присутствия медиков из метрополий, отправленных вместе с военными, доктора наконец связали все симптомы и установили патоген. Казалось бы, осталось только связать болезнь с мухами и вооружить всех армейскими мухобойками.

Год спустя Брюс (шотландский врач) предоставил убедительные доказательства того, что сонная болезнь вместе с трипаносомами передается от мухи цеце. Однако в то время он считал, что трипаносомы передаются мухой механически: садится типа она в какую-то гадость, а потом разносит везде. Но на счастье Брюса нашелся немецкий военный врач - Фридрих Карл Кляйн (1869–1951), решивший проверить и самих мух. В итоге в 1909 году он поправит Брюса и расскажет про циклическую передачу T. brucei. Да-да, немцы и англичане соперничали везде - не только в дележе Африки, но и в научных открытиях, в их точности и достоверности, постоянно споря с другом. Но что самое интересное, ни Карл, ни Брюс понятия не имели, насколько сложный жизненный цикл у трипаносом на самом деле.

Микробиология.

От больного животного муха получает самую простую короткую и кругленькую форму трипаносом, а в средней кишке они отращивают жгутики, делятся, приобретают активно подвижный вид и мигрируют в слюнные железы, где прикрепляются к внутреннему эпителию. Постепенно, скукоживаясь обратно в круглую фазу, они ждут, когда муха передаст их дальше.

Попав в новую среду - ваш организм - из слюнявой мушиной морды, круглая капсула снова быстро развивается в метациклическую трипомастиготу с коротким спортивным жгутиком. Попав с лимфой в кровоток, они ещё раз подрастают, жгутик жиреет и смещается в боковую форму. С ним трипаносома может проникать дальше через эндотелий кровеносных сосудов, вплоть до центральной нервной системы. Часть паразитов возвращается к круглой фазе и ждёт новых мух, остальные делятся, соревнуясь в том, за какой период времени они вас угробят.

Помимо трансформаций для лучшего и более глубокого проникновения в организм у этих паразитов есть "план Б". Мало того, что слюна мухи с противовоспалительным специально маскирует от иммунной системы точку входа, так ещё и в случае, если иммунка среагирует, трипаносомы обладают специальным геном, который при атаке на них меняет состав гликопротеинов на мембране. Только ваша система защиты произвела опознание, как эти паршивцы меняют маскировку.

На протяжении всего жизненного цикла паразиты сталкиваются и приспосабливаются к самым разным условиям. В хозяине-млекопитающем такие адаптации включают избегание иммунной системы (путем использования антигенной вариации) и метаболические адаптации для использования доступных питательных веществ. Например, уровень глюкозы в мозге обычно составляет 10-20% от уровня её крови, в то время как жировая ткань может быть лучшим источником липидов.

Кровоток млекопитающего хозяина представляет собой очень богатую среду, содержащую 5 мм глюкозы, от 95% до 99% уровней насыщения кислородом и от 0,6 до 0,8 г/мл белков, включая липопротеины (липопротеины низкой плотности и липопротеины высокой плотности). В отличие от этого, когда паразиты проглатываются цеце во время еды крови, они попадают в среду, бедную глюкозой, но богатую аминокислотами, которая очень отличается от кровотока млекопитающих.

Распространение возбудителя инфекции в мозг в целом рассматривается как редкое, но серьезное осложнение заболевания. Тем не менее, некоторые паразиты имеют склонность преодолевать гематоэнцефалический барьер (штука которая отделяет кровь, лимфу, ликвор, патогены от важнейшей части организма - мозга), проникать в центральную нервную систему (ЦНС), что обеспечивает эволюционный блэк-джек в плане выживания внутри хозяина.

Мини игра в посте. Определите форму трипомастигот по схеме:




В конечном счёте Брюс внесет исправления в исследования, но что самое неприятное, виды открытых паразитов будут пополняться каждый год. T. congolense и T. vivax были открыты в 1904 и 1905 годах бельгийским врачом Альфонсом Броденом (1875–1929) и немецким военно-морским доктором Гансом Циманном (1865–1905) соответственно. Второй человеческий патогенный вид трипаносом, T. rhodesiense (в настоящее время T. b. Rhodesiense ), обнаружат паразитологи Джон Уильям Уотсон Стивенсон (1865–1946) и Гарольд Бенджамин Фантхэм (1876–1937).

Развязка близка.

Рост числа контактов, населения и завершение дележки территории перед Первой Мировой сильно стерло границы африканских экосистем. Прогресс шагал сквозь континент, от железных дорог до Суэцкого канала. И никто не задавался вопросом - а что с болезнями и где здесь мухи?




В 20-м веке в Африке было три серьезных эпидемии сонной болезни, которые по эпидемиологическим параметрам можно объединить в одну большую, просто с несколькими очагами. Первая из них началась в 1896 году и продолжался до 1906 года, затронув главным образом Уганду и Конго. Это была разрушительная по своим масштабам пандемия, в которой, по разным оценкам, погибло от 300 000 до 500 000 человек - и все в бассейне реки Конго и в районе Бусоги в Уганде и Кении. Катастрофические последствия эпидемии волновали колониальные администрации до такой степени, что они отправили научные миссии для изучения болезни и срочной разработки лекарства.

Французский врач Чарльз Луи Альфонс Лаверан и французский биолог Феликс Меснил впервые сообщили в 1902 году, что арсенат натрия (соль щелочного металла натрия и мышьяковой кислоты) показывает свою эффективность при лечении, по крайней мере, у зараженных лабораторных животных. Идею с химиотерапией мышьяком подхватили. В 1904 г. канадский доктор Гарольд Вулферстан Томас и австрийский врач и зоолог Антон Брейнлом опубликовали статью, в которой сообщалось, что мышьяковый препарат этоксил (аминофенил-мышьяковая кислота) оказывает положительный эффект на зараженных лабораторно животных. Считалось даже, что он лучше, чем любое другое мышьяковое соединение, протестированное ранее, и относительно нетоксичен.

Однако немецкий врач Роберт Кох (1843–1910), который исследовал трипаноцидную активность этоксила у больных сонной болезнью на островах Сесе, расположенных на северо-западе озера Виктория, обнаружил, что препарат всё же имеет определенные побочные эффекты - из 1622 пациентов, получавших лечение, выделилось 22 случая атрофии зрительного нерва с полной слепотой.

Роберт, собственной персоной:




Наблюдения Коха вернули ученых к попыткам улучшить этоксил. В конце концов Эрлих Вильгельм Роль в 1916 году с помощью небольшой группы химиков и немецкой химической и фармацевтической компании Bayer разработал первый эффективный препарат для лечения сонной болезни. Соединение Bayer 205 (позднее названное "сурамином") все еще используется в терапии ранних стадий.

Годом ранее американский химик Уолтер А. Джекобс и американский же иммунолог Майкл Хайдельбергер открыли органо-мышьяковый трипарсамид. Это был первый препарат для лечения сонной болезни поздней стадии отдельно или в сочетании с сурамином, который также использовался для лечения трипаносомоза у животных. Возникающие при этом тошноту и рвоту списывали на неправильное применение. А такие моменты как отказ печени относили к осложнения болезни. В целом, препараты того времени имели очень сильные побочные эффекты и походили, скорее, на химиотерапию. чем на эффективные и безопасные пилюли.

Другой важной мерой по борьбе с эпидемиями сонной болезни 1920-х годов было введение мобильных бригад. Этот метод систематического выявления и устранения паразитических резервуаров был предложен французским военным хирургом Эженом Жамо (1879–1937). В 1926 году, после долгого противостояния со стороны своего начальства в Париже, Жамоту было разрешено создать специальную службу в Камеруне, которая показала эффективность его подхода: в течение 11 лет распространённость сонной болезни снизилась с 60% в 1919 г. до 0,2–4,1% в 1930 г. Впоследствии другие колониальные державы последовали его примеру, дополнив эти меры борьбой с переносчиками, отстрелом диких животных, расчисткой кустов и установкой мушиных ловушек. К 1960-ым годам сонная болезнь отступила.

Ловушки на мух:




Сегодня сонная болезнь эндемична в 36 странах Африки к югу от Сахары, где есть мухи цеце, которые всё ещё её передают. Люди, наиболее подверженные укусам мухи цеце, и, следовательно, болезни, живут в сельской местности и зависят от сельского хозяйства, рыболовства, животноводства или охоты. Сонная болезнь угрожает миллионам людей. Многие пострадавшие проживают в отдаленных сельских районах с ограниченным доступом к медицинским услугам, что затрудняет эпиднадзор и, следовательно, диагностику и лечение случаев заболевания. Кроме того, миграции населения, война и нищета являются важными факторами, способствующими передаче инфекции. Постоянные усилия по контролю привели к сокращению числа новых случаев заболевания. В 2009 году впервые за 50 лет их число упало ниже 10 000, а в 2017 году было зарегистрировано всего 1446 случаев.

И это очень положительная динамика для болезни, возникновение эпидемий которой сильно зависит от безалаберности человека в отношении того, как он меняет природу под свои нужды.