Почему в случае с ДНК больше – это не всегда лучше

В 1988 году Гарри Орр и Худа Зогби осознали, что исследуют один и тот же источник смертельной болезни, которая сегодня называется SCA1 (Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа), после чего объединили усилия. Две головы оказались лучше, чем одна. Сотрудничество продолжалось в течение нескольких десятилетий и принесло обоим ученым признание научного сообщества, а именно премию Кавли (2022).

SCA1 – это нейродегенеративное заболевание, впервые описанное в 1950 году доктором Джоном Шутом. Оно приводит к отмиранию нейронов, что особенно негативно влияет на клетки двигательных центров мозга. В результате у человека возникают проблемы с сохранением равновесия, а иногда и с дыханием.

В общем, все действительно очень серьезно. Этой болезнью страдал сам Джон Шут, поэтому у него был особый стимул для изучения недуга. Впоследствии он передал научную эстафету своему племяннику, а тот нанял Гарри Орра в качестве помощника. А затем молодая исследователь Худа Зогби предложила этой паре сотрудничество, так как работала над той же самой темой.




Ученые начали наблюдать за людьми, страдавшими SCA1. Выяснилось, что чаще всего симптомы проявляются примерно в 35 лет, но этот параметр очень сильно разнится. Они могут дать о себе знать и у четырехлетних детей, и у семидесятилетних стариков.

В какой-то момент стало понятно, что ключ к разгадке следует искать в генетике, тем более что раннее проявление симптомов наблюдалось обычно в том случае, когда болезнь прослеживалась в семейном анамнезе. Этот феномен называется антиципацией. Он выражается в усугублении генетического заболевания с каждым последующим поколением.

Зогби и Орр решили выяснить, чем отличается ДНК больных SCA1. Для начала они обратились к похожим, но лучше изученным заболеваниям – в частности, к миотонической дистрофии. Это неврологическое расстройство, ослабляющее мышцы и затрудняющее контроль над ними. Было известно, что недуг вызывается расползанием повторяющихся сегментов ДНК в генетическом коде человека. Ученые попытались найти что-то подобное у людей с SCA1, и их поиски увенчались успехом.

Вспомним, что ДНК состоит из огромного количества сочетаний всего четырех нуклеотидов, которые сокращенно обозначаются A, C, G и T.




В генах, кодирующих белки, эти основания расположены в группах по три. Орр и Зогби обнаружили, что шестая хромосома у большинства людей содержит ген с нуклеотидами C-A-G, кодирующий аминокислоту глютамин. Он повторяется от 19 до 36 раз.

Однако у больных с SCA1 та же комбинация выстраивается в ряд от 43 до 81 раза. При считывании клетками этого кода дополнительные повторы приводят к образованию белка с более длинным глютаминовым трактом, что провоцирует увеличение токсичности внутри мозга. Ученые сделали это открытие в 1993 году, обнаружив, по сути, причину возникновения SCA1.

Вопросы, тем не менее, оставались. Так, например, разброс в количестве повторений C-A-G (43-81) казался неестественно высоким. Зогби и Орр выдвинули предположение, что это тоже связано с уже упомянутой антиципацией.

Выяснилось, что в чем большем количестве поколений одной семьи встречается болезнь, тем больше повторов у молодых её представителей. Это объяснило, почему у детей в таких «династиях» симптомы проявляются раньше, чем у родителей. Также стало понятно, что со временем SCA1 может становиться опаснее и вызывать летальные исходы во все более молодом возрасте.




Гарри Орр и Худа Зогби не остановились на достигнутом и попытались найти лечение смертельно опасной болезни. Через двадцать лет после обнаружения корней SCA1 они выяснили, как можно отключить вызывающий её ген и смягчить симптомы. Пусть пока только у мышей.

Они создали генетически модифицированных мышек, у которых ген SCA1 «не считывается», в результате организм не вырабатывает сверхдлинные белки. Симптомы болезни у них проявлялись в более позднем возрасте и мыши жили в два раза дольше, практически не страдая от нарушений двигательной функции.

Понятно, что результаты этих исследований могут быть неприменимы к человеку. Тем более что гены грызунов подвергались модификации ещё до рождения. Но ученые постепенно добиваются прогресса и в деле практической помощи людям. Что, конечно же, достойно уважения.